Diabetes mellitus type 2 (2024)

Het gebruik van verschillende voedingssupplementen is onderwerp geweest van meerdere systematische literatuuronderzoeken. Volgens een Cochrane-review (n = 23 onderzoeken) kunnen omega-3-meervoudig onverzadigde vetzuren bij type 2 diabetespatiënten triglyceriden verlagen, maar hebben ze een ongunstig effect op het LDL-cholesterol.261Een systematische review van zeer matige kwaliteit (geen analyse van kwaliteit en heterogeniteit) vond te weinig kwalitatief goede data voor betrouwbare conclusies.262

In de ORIGIN-trial werden 12.536 personen met IFG, IGT of diabetes gerandomiseerd naar dagelijks 1 gram omega-3-vetzuren of placebo (follow-up 6,2 jaar). Primaire uitkomstmaat was cardiovasculaire mortaliteit. De incidentie was niet significant verlaagd onder de patiënten die omega-3-vetzuren kregen vergeleken met de controlegroep: 574 patiënten (9,1%) versus 581 patiënten (9,3%); hazardratio 0,98 (95%-BI 0,87-1,10; p = 0,72). Het gebruik van omega-3-vetzuren had evenmin een significant effect op macrovasculaire gebeurtenissen, sterfte door alle oorzaken of sterfte door aritmieën.

De conclusie is dat omega-3-vetzuren het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen niet reduceren bij personen met diabetes of gestoorde glucosetolerantie.263

Een systematische review (n = 9 onderzoeken) naar het effect van vitamine E-supplementen vond geen effecten van vitamine E in ongeselecteerde patiënten met type 2 diabetes.264Een Cochrane-review naar de effecten van zinksupplementatie bij type 2 diabetes vond slechts 1 onderzoek en geen effecten van zink.265Ook voor het sporenelement vanadium bestaan theorieën dat het een rol speelt in het glucosemetabolisme, maar een systematische review naar de effectiviteit van vanadium bij type 2 diabetes vond geen betrouwbare onderzoeken.266Chroom is een potentieel waardevol supplement als er sprake is van chroomdeficiëntie, maar chroomdeficiëntie is in Nederland uitermate zeldzaam. In een groot systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse vond men vergeleken met controles een effect op het HbA_1cvan -0,6% (-7 mmol/mol) (95%-BI -0,9--0,2 (-10--2 mmol/mol)) en een effect op nuchtere bloedglucose van -1,1 mmol/l (95%-BI -1,6--0,6) maar geen effecten op lipiden. Omdat de helft van de onderzoeken van lage kwaliteit was, er grote heterogeniteit bestond en onvoldoende zicht op de ‘chroomstatus’ van de deelnemers, moeten deze data met terughoudendheid geïnterpreteerd worden.267In Nederlands onderzoek bij type 2 diabetespatiënten werd geen verschil gevonden tussen chroomsuppletie en placebo wat betreft verlaging van het HbA_1c.268269

Tot slot vond een systematische review naar kaneel een gering effect op het nuchtere bloedglucose. De kwaliteit van deze systematische review was echter dermate laag dat de resultaten niet betrouwbaar zijn.270

Eigenschappen:metformine remt de gluconeogenese in de lever en verbetert, mogelijk secundair aan het glucoseverlagende effect, de insulinegevoeligheid. Metformine geeft een lichte daling van het LDL-cholesterol en het totale cholesterol.

Bij een eenmaal daagse dosering heeft inname voor het slapengaan meerwaarde in verband met een gunstig effect op de nachtelijke gluconeogenese en het nuchtere glucose. Het therapeutische voordeel van inname ‘s avonds moet worden afgewogen tegen het risico van verminderde therapietrouw als de patiënt, die vaak meerdere geneesmiddelen gebruikt, deze op verschillende tijdstippen moet innemen. Daarnaast is er bij inname tijdens de maaltijd een lagere kans op gastro-intestinale bijwerkingen. De apotheek adviseert daarom de medicatie in te nemen bij de maaltijd.

Een driemaal daagse inname van metformine heeft geen meerwaarde boven een tweemaal daagse dosering.

Effectiviteit:in een Cochrane-review (12 onderzoeken over metformine versus placebo (n = 1578, leeftijd < 65 jaar) en 3 onderzoeken over metformine versus dieet (n = 914, leeftijd < 65 jaar)) werd een Standardised Mean Difference (SMD) gevonden van metformine versus placebo van -0,97% HbA_1c(95%-BI -1,25--0,69). SMD van metformine versus dieet was -1,06% HbA_1c(-1,89--0,22).283

Bijwerkingen:gastro-intestinale klachten: ongeveer 5% van de gebruikers verdraagt niet 1 tablet metformine. Ongeveer 15 tot 20% verdraagt niet de maximale dosering.

Lactaatacidose: wanneer rekening wordt gehouden met de voor metformine geldende contra-indicaties (bestaande uit nier- of leverinsufficiëntie, hypoxie bij hart- en vaatziekten, slechte voedingstoestand en fors alcoholgebruik) is er geen verhoogd risico op de met een hoge mortaliteit gepaard gaande melkzuuracidose. In een systematische review van 176 onderzoeken (ruim 65.000 patiëntjaren) werden in de metforminegroep 0,84 gevallen van melkzuuracidose per 10.000 patiëntenjaren gevonden en in de niet-metforminegroep (placebo of non-biguanide) 0,9 gevallen per 10.000 patiëntenjaren.284

In een systematische review van Bolen et al. werden 8 onderzoeken gevonden die een gering of geen verhoogd risico op melkzuuracidose lieten zien onder metforminegebruikers.285Deze bevinding is consistent met die in een andere review.286

Effect op optreden van kanker: er zijn aanwijzingen dat metformine het risico op (sterfte door) kanker verlaagt. In een systematische review en meta-analyse (210.892 patiënten in 10 onderzoeken (2 RCT’s, 6 cohortonderzoeken, 2 patiëntcontroleonderzoeken) werden 11.117 (5,3%) gevallen van incidente kanker gevonden. Het risico op kanker onder metforminegebruikers was significant lager dan onder niet-metforminegebruikers: gepoolde RR 0,66 (95%-BI 0,49-0,88) voor sterfte door kanker, 0,67 (0,53-0,85) voor incidentie alle kankers, 0,68 (0,53-0,88) voor colorectale kanker, 0,20 (0,07-0,59) voor hepatocellulaire kanker en 0,67 (0,45-0,99) voor longkanker.287

Een andere meta-analyse over de relatie tussen metformine en kanker (11 onderzoeken; 4042 gevallen van kanker en 529 sterfgevallen als gevolg van kanker) liet een relatief risico (RR) zien van 0,69 (95%-BI 0,61-0,79) voor metformine vergeleken met andere bloedglucoseverlagende medicatie. De omgekeerde associatie was significant voor pancreascarcinoom en hepatocellulair carcinoom en niet-significant voor colon-, mamma- en prostaatcarcinoom.288In Nederlands prospectief cohortonderzoek (n = 1353, mediane follow-up 9,6 jaar, gemiddelde leeftijd 68 jaar) werd een associatie gevonden tussen metforminegebruik en lagere sterfte door kanker.289Voor patiënten die metformine gebruikten was de hazardratio voor sterfte door kanker vergeleken met patiënten die geen metformine gebruikten 0,43 (95%- BI 0,23-0,80).

Een recente systematische review (11 RCT’s met 398 kankers gedurende 51.681 persoonsjaren) kon bovengenoemde associaties niet bevestigen. Relatieve risico’s voor kanker bij personen met metforminemedicatie vergeleken met elke andere behandeling bedroegen: 1,02 (95%-BI 0,82-1,26) in alle onderzoeken, 0,98 (95%-BI 0,77-1,23) in een subgroepanalyse van active-comparator trials en 1,36 (95%-BI 0,74-2,49) in een subgroepanalyse van placebo/usual care vergelijkende onderzoeken.290

Contra-indicaties:nier- of leverinsufficiëntie, hypoxie bij hart- en vaatziekten, slechte voedingstoestand, fors alcohol-gebruik, intraveneuze toediening van röntgencontrastvloeistof.

Ook een creatinineklaring van < 10 ml/ min/1,73 m²is een contra-indicatie voor behandeling met metformine. Bij een klaring < 60 ml/min/1,73 m²moet men vooral bedacht zijn op complicaties tijdens intercurrente ziekten, dan wel op comedicatie waarbij een verslechtering van de nierfunctie optreedt en melkzuuracidose mogelijk is. Metformine kan bij een klaring tussen 30 en 50 ml/ min/1,73 m²worden gestart in een dosering van 500 mg 2 dd. Dit kan in individuele gevallen geleidelijk verhoogd worden in overleg met de nefroloog. Bij risico op achteruitgang van de nierfunctie de dosering niet verder verhogen. Bij een klaring tussen 10 en 30 ml/min/1,73 m²kan metformine in een dosering van 500 mg 1 dd worden voorgeschreven. Het middel moet bij een verminderde nierfuntie bij braken, diarree en/of dreigende dehydratie onmiddellijk worden gestaakt.

Dit advies van de KNMP wijkt af van het advies in de Summary of Product Characteristics (SmPC) van de European Medicine Agency (EMA); de EMA hanteert een eGFR van < 30 ml/min/1,73 m²als contra-indicatie voor metformine. De KNMP is van mening dat de kans op melkzuuracidose bij een eGFR 10-30 ml/ min/1,73 m²dermate klein is bij een dosering van 500 mg/dag dat de voordelen van gebruik van metformine opwegen tegen dit kleine risico. Ook deadvisory boardvan de ERBP (European Renal Best Practice) adviseert bij een eGFR 15-30 ml/min/1,73 m²metformine 500 mg per dag.291

Effecten op morbiditeit en mortaliteit:een Cochrane-review rapporteerde data van 5 onderzoeken over mortaliteit en morbiditeit. Er waren geen onderzoeken die metformine vergeleken met placebo.283In de UKPDS-34 (mediane follow-up 10,7 jaar) werd metformine vergeleken met chloorpropamide, glibenclamide en insuline. 342 patiënten met overgewicht behandeld in de intensieve arm van het onderzoek met metformine werden vergeleken met 951 patiënten met overgewicht behandeld in de intensieve arm van het onderzoek met een sulfonylureumderivaat of insuline. Behandeling met metformine bleek voordeliger voor elke diabetesgerelateerde uitkomstmaat (RR 0,78; 95%-BI 0,65-0,94; NNT = 12; 95% BI 7-40) en voor sterfte door alle oorzaken (RR 0,73; 95%-BI 0,55-0,97; NNT = 19; 95%-BI 10-119). Er bestond geen verschil voor diabetesgerelateerde sterfte, myocardinfarct, beroerte, perifeer vaatlijden en microvasculaire aandoeningen tussen metformine en andere bloedglucoseverlagende medicatie. De bovengenoemde 342 patiënten in de intensieve arm met metformine (dat wil zeggen snelle toevoeging van metformine aan sulfonylureumderivaat) hadden vergeleken met 411 patiënten in de controlearm een RR van 0,74 voor elke diabetesgerelateerde uitkomstmaat (95%-BI 0,60-0,90; NNT = 10; 95%-BI 6-28), 0,61 voor diabetesgerelateerde sterfte (95%-BI 0,40-0,94; NNT = 19; 95%-BI 10-124), 0,68 voor sterfte door alle oorzaken (95%-BI 0,49-0,93; NNT = 14; 95%-BI 8-64) en 0,64 voor myocardinfarct (95%-BI 0,45-0,92; NNT gedurende een periode van ongeveer 10 jaar = 16; 95%-BI 9-73). Bij het interpreteren van de resultaten van de UKPDS-34 moet rekening worden gehouden met methodologische beperkingen, zoals het ontbreken van blindering, de inclusie van alleen patiënten met overgewicht (> 120% van het ideale gewicht) en het lage aantal patiënten. Gepoolde data van de 4 andere onderzoeken brachten geen significante verschillen aan het licht tussen metformine en andere bloedglucoseverlagende medicatie voor sterfte door alle oorzaken en ischemische hartziekten.

In een review werden 6 onderzoeken gevonden (n = 11.385) waarin een significante risicoreductie van cardiovasculaire mortaliteit werd aangetoond (gepoolde OR 0,74; 95%-BI 0,62-0,89).

In 9 onderzoeken (n = 13.046) was de gepoolde OR voor sterfte door alle oorzaken niet significant (0,81; 95%-BI 0,60-1,08). Gepoolde OR voor cardiovasculaire morbiditeit van 7 onderzoeken (n = 11.986) was ook niet significant (0,85; 95%-BI 0,69-1,05).292

Conclusie

Metformine verlaagt mogelijk de mortaliteit en het optreden van macrovasculaire en diabetesgerelateerde eindpunten. Daarnaast heeft het een gunstig bijwerkingenprofiel en is het veilig gebleken op de lange termijn.

Uitgangsvraag

Heeft langwerkende metformine (metformine XR) de voorkeur boven ‘normale’ metformine (metformine IR) bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en maag-darmklachten ten tijde van gebruik van metformine IR?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

• Langwerkend metformine (metformine XR) lijkt voor wat betreft HbA_1c-regulatie even effectief als ‘normale’ metformine (metformine IR) (kwaliteit van bewijs laag).
• Metformine XR lijkt even vaak gepaard te gaan met gastro-intestinale bijwerkingen als metformine IR (kwaliteit van bewijs laag).
• Metformine XR lijkt te resulteren in een stijging van triglyceriden in vergelijking tot metformine IR (kwaliteit van bewijs laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs:er is zeer weinig onderzoek verricht naar langwerkende metformine (metformine XR). De kwaliteit van het bewijs in het beschikbare onderzoek is laag tot zeer laag, de onderzoeken zijn grotendeels gefinancierd door de verschillende producenten van metformine XR en hebben een korte follow-upduur.
• Balans tussen voor- en nadelen:er lijken geen duidelijke verschillen te zijn tussen de twee producten. Het verschil in HbA_1c-daling ten gunste van metformine XR in de RCT van Schwartz is waarschijnlijk toe te schrijven aan het verschil in totale dagdosering van de metformine. Daarnaast tonen de onderzoeken vrij consistent een stijging van triglyceriden ten tijde van de behandeling met metformine XR. Het is niet duidelijk wat de pathofysiologie is achter deze stijging; ook is de klinische relevantie hiervan niet bekend, aangezien de invloed van de stijging van triglyceriden bij deze patiënten op de cardiovasculaire uitkomstmaten niet is onderzocht. Het gunstige effect ten aanzien van gastro-intestinale bijwerkingen dat toegeschreven wordt aan metformine XR, komt in deze onderzoeken niet duidelijk naar voren.
• Beschikbare middelen:naar verwachting wordt metformine XR binnenkort in Nederland geregistreerd. De kosten van metformine XR zijn niet bekend.
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid:metformine XR is in Nederland (nog) niet geregistreerd. Een voordeel van metformine XR is dat het eenmaal daags gedoseerd wordt. Metformine IR moet tweemaal daags gedoseerd worden. Veel mensen zullen de voorkeur geven aan een eenmaal daagse dosering, wat ook de therapietrouw bevordert.

Op grond van deze overwegingen, vooral het gebrek aan onderzoek van voldoende kwaliteit, is er geen reden om metformine XR te verkiezen boven de ‘normale’ metformine. Metformine XR lijkt even vaak gepaard te gaan met gastro-intestinale bijwerkingen als ‘normale’ metformine.

Aanbeveling

Langwerkende metformine wordt (vooralsnog) niet aanbevolen.

Sulfonylureumderivaten

Eigenschappen:sulfonylureumderivaten bevorderen de afgifte van insuline uit de bètacellen, waardoor de glucosewaarde daalt en de glucosetoxiciteit vermindert. Sulfonylureumderivaten stimuleren insulinesecretie door ATP-sensitieve kaliumkanalen op de bètacel te inhiberen. Deze kanalen zijn echter ook in myocardweefsel en glad spierweefsel in de bloedvaten aanwezig. Inhibitie van deze kanalen kan leiden tot ongunstige cardiovasculaire effecten. Gliclazide onderscheidt zich van de andere sulfonylureumderivaten doordat het een selectieve werking heeft op de kaliumkanalen van de bètacellen in de alvleesklier, en dus niet op de kanalen in myocardweefsel en glad spierweefsel.293294

Effectiviteit:een meta-analyse (11 onderzoeken) vergeleek sulfonylureumderivaten met placebo en/of dieet. De weighted mean difference (WMD) van HbA_1cwas 1,52% (17 mmol/mol) (95%- BI 1,28-1,75% (14-19 mmol/mol)) in het voordeel van sulfonylureumderivaten.285Slechts 3 onderzoeken hadden een follow-up van minimaal 24 weken. Het langste onderzoek duurde 15 maanden, vergeleek glipizide (n = 15) met placebo (n = 15) en liet een WMD zien van 0,9% in het voordeel van glipizide.

Bijwerkingen:effect op lichaamsgewicht: een review rapporteerde uit 3 UKPDS-artikelen een gewichtstoename van sulfonylureumderivaten ten opzichte van metformine van 2 kg (follow-up 10 jaar). In een subgroepanalyse van obese patiënten werd in een Cochrane-review een Standardised Mean Difference (SMD) in het voordeel van metformine gevonden: BMI -0,58 (95%- BI -1,00--0,16).283Hypoglykemieën: ernstige hypoglykemieën komen zeer weinig voor in de eerstelijnspopulatie. Schopman et al. noemen een percentage van 0,8% (95%- BI 0,5-1,3%) ernstige hypoglykemieën en 10,1% (95%-BI 7,3-13,8%) bevestigde hypoglykemieën met een bloedglucosewaarde ≤ 3,1 mmol/l voor alle sulfonylureumderivaten;295Van Dalem et al. noemen een incidentie van hypoglykemie (niet nader omschreven) van 13,5/1000 persoonsjaren (95%-BI 12,3-14,8) voor alle sulfonylureumderivaten.296

In gerandomiseerd onderzoek onder 248 personen met diabetes mellitus type 2 die gedurende 5 jaar werden behandeld met gliclazide, glibenclamide of glipizide bedroeg de incidentie respectievelijk 2,3, 8,3 en 4,6%.297In de UK-Prospective Diabetes Study, waarin 2520 nieuwe patiënten met diabetes 3 jaar werden gerandomiseerd naar behandeling met dieet, chlorpropamide, glibenclamide of insuline was de incidentie van ernstige hypoglykemieën respectievelijk 0,2, 0,4, 1,3 en 1,4%.298In een systematische review werd gevonden dat glibenclamide was geassocieerd met 83% groter risico op het ervaren van ten minste 1 hypoglykemische episode vergeleken met andere sulfonylureumderivaten (RR 1,83; 95%-BI 1,35-2,49).299

In het GUIDE-onderzoek (n = 845, follow-up 27 weken), waarin men het HbA_1cen het aantal hypoglykemische episodes onderzocht van eenmaal daags gliclazide MR 30 tot 120 mg of glimepiride 6 mg als monotherapie of in combinatie met metformine of een alfa-glucosidaseremmer, was de incidentie van hypoglykemie (bloedglucose < 3 mmol/l) respectievelijk 3,7 en 8,9% (p = 0,003).300Hypoglykemieën blijken vooral voor te komen bij oudere patiënten, verminderde nier- of leverfunctie, ongewone lichamelijke belasting en verminderde of onregelmatige voedselinname.

Effecten op morbiditeit en mortaliteit:in een systematische review (data uit de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)) werd van glibenclamide geen effect aangetoond op sterfte door alle oorzaken, cardiovasculaire morbiditeit of kwaliteit van leven.285Met betrekking tot een gecombineerd microvasculair eindpunt (retinopathie en nefropathie) werd een risicoreductie gevonden van 0,66 (95%-BI 0,47-0,93) in het voordeel van glibenclamide vergeleken met de controlegroep (dieet).

In de UKPDS hadden type 2 diabetespatiënten die intensieve behandeling kregen met glibenclamide of insuline een lager risico op microvasculaire complicaties dan patiënten die conventionele therapie (dieet) kregen. Gedurende 10 jaar post-trial follow-up van de UKPDS, waarin geen pogingen werden ondernomen de oorspronkelijk toegewezen behandeling te handhaven, werd een aanhoudende reductie voor alle diabetesgerelateerde eindpunten in de sulfonylureumgroep gevonden (9%; p = 0,04) en voor microvasculaire aandoeningen (24%; p = 0,001). Maar ook werd een risicoreductie geobserveerd in het optreden van myocardinfarct (15%; p = 0,01) en sterfte door alle oorzaken (13%; p = 0,007).50Voordelen van de aanvankelijke intensieve behandeling bleven kennelijk bestaan ondanks het verdwijnen van het verschil in HbA_1ctussen de intensieve en conventionele therapiegroep, het zogenaamdelegacy effect.Methodologische beperkingen van de UKPDS zijn onder andere het ontbreken van blindering.

In Deens onderzoek werden 107.806 personen (waarvan 9607 met een doorgemaakt myocardinfarct) gevolgd die tussen 1997 en 2006 een sulfonylureumderivaat of metformine kregen (mediane follow-up 3,3 jaar).301

Sterfte door alle oorzaken, cardiovasculaire mortaliteit en samengesteld eindpunt (myocardinfarct, beroerte, cardiovasculaire sterfte) werden onderzocht bij diabetespatiënten met of zonder eerder doorgemaakt myocardinfarct. Vergeleken met metformine waren sulfonylureumderivaten bij patiënten zonder doorgemaakt myocardinfarct geassocieerd met verhoogde sterfte door alle oorzaken (glimepiride HR 1,32; 95%-BI 1,24-1,40, glibenclamide HR 1,19; 95%-BI 1,11-1,28, glipizide HR 1,27; 95%-BI 1.17-1,38, tolbutamide HR 1,28; 95%-BI 1.17-1,39). Bij personen met eerder doorgemaakt myocardinfarct werd gevonden: glimepiride HR 1,30; 95%-BI 1,11-1,44, glibenclamide HR 1,47; 95%- BI 1,22-1,76, glipizide HR 1,53; 95%-BI 1,23-1,89, tolbutamide HR 1,47; 95%-BI 1.17-1,84). Resultaten voor gliclazide (HR 1,05; 95%-BI 0,94-1,16 en HR 0,90; 95%-BI 0,68-1,20) voor respectievelijk patiënten zonder en met doorgemaakt myocardinfarct waren niet significant verschillend van die van metformine. Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor cardiovasculaire mortaliteit en voor het samengestelde eindpunt.

Een eerdere Deense analyse en een Italiaans onderzoek rapporteerden overeenkomstige bevindingen.302303

Conclusie

Sulfonylureumderivaten verminderen mogelijk het optreden van microvasculaire complicaties. Deze middelen hebben een gunstig bijwerkingenprofiel en zijn veilig gebleken op de lange termijn.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of een DPP4-remmer?

Vergelijking: metformine + DPP4-remmer versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Er lijken geen klinisch relevante verschillen te zijn in effectiviteit (cardiovasculaire sterfte en morbiditeit, HbA_1c-daling) tussen metformine en een DPP4-remmer enerzijds en metformine en een sulfonylureumderivaat anderzijds (kwaliteit van bewijs laag).
• De combinatie metformine en een DPP4-remmer resulteert waarschijnlijk in een klein gunstig, maar niet klinisch relevant verschil op gewichtstoename in vergelijking tot de combinatie metformine en een sulfonylureumderivaat (kwaliteit van bewijs laag/hoog, afhankelijk van follow-upperiode).
• De combinatie metformine en een DPP4-remmer resulteert in een grote vermindering van de kans op hypoglykemie in vergelijking tot de combinatie metformine en een sulfonylureumderivaat (kwaliteit van bewijs hoog).
• Het is niet onderzocht hoe DPP4-remmer zich verhouden ten opzichte van sulfonylureumderivaten (beide in combinatie met metformine) op de uitkomstmaten microvasculaire morbiditeit, ziekenhuisopnames en kwaliteit van leven.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs:de kwaliteit van het bewijs is laag tot hoog. Criteria voor verschillende uitkomstmaten, zoals hypoglykemie, zijn niet of slecht gedefinieerd.
• Balans tussen voor- en nadelen:over het algeheel lijken DPP4-remmer qua reductie van het HbA_1ceven effectief als sulfonylureumderivaten, maar is de kans op hypoglykemie lager. De sulfonylureumderivaten waarmee vergeleken werd waren glipizide en glimepiride. Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten, onder andere ten aanzien van hypoglykemie, heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie details Sulfonylureumderivatenen Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is niet bekend hoe DPP4-remmer zich verhouden tot gliclazide.
  Directe vergelijkingen met sulfonylureumderivaten voor wat betreft de cardiovasculaire uitkomstmaten ontbreken. Veiligheidsonderzoeken tonen dat sitagliptine, saxagliptine en alogliptine ten opzichte van placebo op de middellange termijn (mediane follow-upduur maximaal 3,3 jaar) veilig zijn ten aanzien van de sterfte. Er zijn echter aanwijzingen dat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen (bij gebruik van saxagliptine) en op pancreatitis bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening of risicofactoren hiervoor (de populatie waarin dit onderzocht is) verhoogd is (zie detail Veiligheid van DPP4-remmersbijDPP4-remmers (alleen op indicatie)).
  DPP4-remmers zijn sinds 2007 op de markt. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om een bijwerking als pancreascarcinoom goed te onderzoeken, als gevolg van een latentietijd van jaren. De dosering van sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine moet bij een eGFR tussen 30 en 50 ml/ min/1,73 m²gehalveerd worden; aanpassing van de dosering van linagliptine is bij een eGFR > 10 ml/min/1,73 m²niet nodig.281
  Sulfonylureumderivaten zijn sinds 1956 op de markt en worden sindsdien op grote schaal voorgeschreven. De langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Daarnaast verminderen deze middelen mogelijk de kans op microvasculaire complicaties.
• Beschikbare middelen:de directe kosten van sulfonylureumderivaten zijn veel lager dan die van DPP4-remmers (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg) € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg) € 2,63; sitagliptine 100 mg, 30 stuks (1 dd 100 mg) € 41,23).Vergoeding van DPP4-remmers is aan bepaalde voorwaarden verbonden. De middelen worden anno 2018 uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kunnen worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruiken en dit middel gebruiken als monotherapie of als een tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat (bron:http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 10-4-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid:zowel DPP4-remmers als sulfonylureumderivaten kunnen eenmaal daags gedoseerd worden.

Op grond van vooral de langetermijnveiligheid en de veel lagere kosten van sulfonylureumderivaten hebben deze de voorkeur boven DPP4-remmers indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie de glykemische instelling, vastgesteld met het HbA_1c, onvoldoende is.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven DPP4-remmers als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of een GLP-1-receptoragonist?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + GLP-1-receptoragonist versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Het is onzeker hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot sulfonylureumderivaten op de uitkomstmaten sterfte aan alle oorzaken en sterfte aan cardiovasculaire oorzaken (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Er is waarschijnlijk geen klinisch relevant verschil in HbA_1c-daling tussen GLP-1-receptoragonisten en sulfonylureumderivaten (kwaliteit van bewijs redelijk).
• GLP-1-receptoragonisten lijken tot een geringe afname van het gewicht te leiden, terwijl gebruik van een sulfonylureumderivaat gepaard lijkt te gaan met een geringe gewichtstoename (kwaliteit van bewijs laag).
• GLP-1-receptoragonisten leiden waarschijnlijk tot een reductie in lichte/matige hypoglykemieën in vergelijking tot de sulfonylureumderivaten, glimepiride en glibenclamide (kwaliteit van bewijs redelijk). Het is onzeker hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot sulfonylureumderivaten op de uitkomstmaat ernstige hypoglykemieën (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• GLP-1-receptoragonisten lijken tot een toename van gastro-intestinale bijwerkingen te leiden in vergelijking tot een sulfonylureumderivaat (kwaliteit van bewijs laag).
• Over macrovasculaire morbiditeit, microvasculaire morbiditeit, kwaliteit van leven en ziekenhuisopnames was geen onderzoek beschikbaar.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs:de kwaliteit van het bewijs is redelijk tot zeer laag. Criteria voor verschillende uitkomstmaten, zoals hypoglykemie, zijn vaak slecht gedefinieerd.
• Balans tussen voor- en nadelen:over het algeheel lijken GLP-1-receptoragonisten qua reductie van het HbA_1ceven effectief als sulfonylureumderivaten. Lichte of matige hypoglykemie komt minder frequent voor bij gebruik van een GLP-1-receptoragonist dan bij een sulfonylureumderivaat. Ernstige hypoglykemie kwam in beide behandelgroepen slechts sporadisch voor. De onderzochte sulfonylureumderivaten waren glimepiride en glibenclamide (in één cohortonderzoek werden verschillende sulfonylureumderivaten, waaronder gliclazide, onderzocht).282Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten ten aanzien van hypoglykemie heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie detail Sulfonylureumderivaten hierbovenen Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is niet bekend hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot gliclazide.
  Een voordeel van GLP-1-receptoragonisten ten opzichte van sulfonylureumderivaten is dat ze gepaard gaan met een geringe gewichtsafname, terwijl sulfonylureumderivaten gepaard gaan met gewichtstoename.
  GLP-1-receptoragonisten zijn sinds 2006 op de markt. Het beschikbare onderzoek naar bijwerkingen van GLP-1-receptoragonisten toont een verhoogd risico op gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken en diarree). Deze treden vooral in de eerste weken tot maanden van de behandeling op en zijn vaak van voorbijgaande aard. Een klein deel van de patiënten stopt in verband met deze bijwerkingen met de behandeling. Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen zo invaliderend zijn dat patiënten de behandeling staken. In het beschikbare onderzoek zijn er aanwijzingen gevonden voor een mogelijke toename van galstenen en andere galwegpathologie. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor ernstige bijwerkingen op de lange termijn. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is echter te kort om bijwerkingen als maligniteit goed te onderzoeken. Het is op dit moment onvoldoende duidelijk of gebruik van GLP-1-receptoragonisten gepaard gaat met een verhoogd risico op retinopathie, schildklieren pancreascarcinoom (zie GLP1-agonisten (alleen op indicatie)).
  Er zijn slechts weinig directe vergelijkingen met sulfonylureumderivaten voor wat betreft de sterfte, cardiovasculaire en microvasculaire uitkomstmaten. Drie cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken (ELIXA, LEADER en EXSCEL) tonen dat GLP-1-receptoragonisten op de middellange termijn (observatieperiode max. 3,8 jaar) ten opzichte van placebo de sterfte en macrovasculaire morbiditeit niet verhogen. In één onderzoek wordt een gunstig effect gezien van liraglutide ten opzichte van placebo op de cardiovasculaire sterfte bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. Alvorens conclusies te trekken over een mogelijk gunstig effect op de cardiovasculaire sterfte, is het wenselijk om de resultaten eerst te bevestigen in verder onderzoek (zie detail Plaatsbepaling (cardiovasculaire) veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers bij DPP4-remmers (alleen op indicatie)). Liraglutide en dulaglutide kunnen in ongewijzigde dosering gebruikt worden bij een eGFR >10 ml/ min/1,73 m². Exenatide en lixisenatide zijn gecontra-indiceerd bij een eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m².281
  Sulfonylureumderivaten zijn sinds 1956 op de markt en worden sindsdien op grote schaal voorgeschreven; de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Daarnaast verminderen deze middelen mogelijk de kans op microvasculaire complicaties.
• Beschikbare middelen:de directe kosten van sulfonylureumderivaten zijn veel lager dan die van GLP-1-receptoragonisten (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg) € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg) € 2,63; liraglutide 6 mg/ml, spuit 3 ml; bij gebruik 1,2 mg/dag: € 101,97; 1,8 mg/dag: € 152,96; exenatide 2 mg/week, 4 stuks € 104,84).
  GLP-1-receptoragonisten worden anno 2018 uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een BMI ≥ 35 kg/m²bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen en die geen insuline gebruiken. Ook komen patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m²die metformine (al dan niet met een sulfonylureumderivaat) en minstens drie maanden eenmaal daags (basaal) insuline (optimaal getitreerd) gebruiken in aanmerking voor vergoeding (http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 21-8-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid:een nadeel van GLP-1-receptoragonisten ten opzichte van sulfonylureumderivaten is de subcutane toedieningsvorm; het middel kan dagelijks (liraglutide, exenatide, lixisenatide) of wekelijks (exenatide, dulaglutide) worden toegediend. De mogelijkheid van een wekelijkse toedieningsfrequentie kan voor sommige patiënten een voordeel zijn.

Op grond van vooral de langetermijnveiligheid, de orale toedieningsvorm en de veel lagere kosten, is de werkgroep van mening dat sulfonylureumderivaten de voorkeur genieten boven GLP-1-receptoragonisten indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie de glykemische instelling, vastgesteld met het HbA_1c, onvoldoende is.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven GLP-1-receptoragonisten als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of een SGLT-2-remmer?

Vergelijking: metformine + SGLT-2-remmer versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Het is onzeker hoe SGLT-2-remmers zich verhouden tot sulfonylureumderivaten wat betreft sterfte en micro- en macrovasculaire uitkomsten (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Er lijkt geen klinisch relevant verschil te zijn in HbA_1c-reductie tussen SGLT-2-remmers en sulfonylureumderivaten (kwaliteit van bewijs laag).
• SGLT-2 remmers leiden waarschijnlijk tot een klinisch relevante afname van het lichaamsgewicht, terwijl sul-fonylureumderivaten tot gewichtstoename leiden (kwaliteit van bewijs redelijk).
• SGLT-2-remmers resulteren waarschijnlijk in een grote vermindering van de kans op lichte of matige hypoglykemie ten opzichte van de sulfonylureumderivaten glipizide en glimepiride en mogelijk in een vermindering van de kans op ernstige hypoglykemieën (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Het is onzeker hoe SGLT-2-remmers zich verhouden tot sulfonylureumderivaten wat betreft urineweginfecties (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• SGLT-2-remmers lijken het risico op genitale infecties te vergroten (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Er lijkt geen verschil te zijn in het optreden van gebeurtenissen die gerelateerd zijn aan volumedepletie tussen SGLT-2-remmers en sulfonylureumderivaten (kwaliteit van bewijs laag).
• Het effect van SGLT-2-remmers ten opzichte van sulfonylureumderivaten wat betreft kwaliteit van leven is onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs:de kwaliteit van het onderzoek naar SGLT-2-remmers is redelijk tot zeer laag. Criteria voor verschillende uitkomstmaten zijn niet of slecht gedefinieerd.
• Balans tussen voor- en nadelen:over het algeheel lijken SGLT-2-remmers qua reductie van het HbA_1ceven effectief als sulfonylureumderivaten, maar is de kans op hypoglykemie lager. De onderzochte sulfonylureumderivaten waren glipizide en glimepiride. Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten ten aanzien van hypoglykemie heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie detailSulfonylureumderivaten en Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is niet bekend hoe SGLT-2-remmers zich verhouden tot gliclazide.
  Een voordeel van SGLT-2-remmers ten opzichte van sulfonylureumderivaten is dat ze gepaard gaan met gewichtsafname, terwijl sulfonylureumderivaten gepaard gaan met gewichtstoename.
  Directe vergelijkingen met sulfonylureumderivaten voor wat betreft de cardiovasculaire uitkomstmaten ontbreken. Eén cardiovasculair veiligheidsonderzoek (EMPA-REG OUTCOME) toont dat empagliflozine op de middellange termijn (observatieperiode drie jaar) ten opzichte van placebo veilig is ten aanzien van de sterfte en macrovasculaire morbiditeit in de onderzochte populatie met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. In dit onderzoek wordt daarnaast een gunstig effect gezien van empagliflozine ten opzichte van placebo op de cardiovasculaire sterfte. Een ander cardiovasculair veiligheidsonderzoek (CANVAS/CANVAS-R) toont dat canagliflozine op de middellange termijn ten opzichte van placebo veilig is ten aanzien van de sterfte en macrovasculaire morbiditeit in de onderzochte populatie met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of meerdere risicofactoren daarvoor. In dit onderzoek wordt daarnaast een gunstig effect gezien van canagliflozine ten opzichte van placebo op de samengestelde uitkomstmaat cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Bij uitsplitsen van deze uitkomstmaat was geen van de effecten significant. De kans op ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen was significant verlaagd ten gunste van canagliflozine. Alvorens hier conclusies aan te verbinden is het wenselijk om de resultaten eerst te bevestigen in verder onderzoek, bij voorkeur door middel van directe (‘head-to-head’-)vergelijkingen (zie detail Plaatsbepaling (cardiovasculaire) veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers bij DPP4-remmers (alleen op indicatie)).
  Het beschikbare onderzoek naar bijwerkingen van SGLT-2-remmers toont een verhoogd risico op genitale infecties en een verhoogd risico op amputaties van de onderste ledematen (bij canagliflozine). Daarnaast is er mogelijk een verhoogd risico op urineweginfecties en volumedepletie en (euglykemische) ketoacidose (zie SGLT2-remmers).
  Canagliflozine is in 2013 geregistreerd en empagliflozine en dapagliflozine in 2014; de gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om bijwerkingen als beroerte en maligniteit goed te onderzoeken. De veiligheid op lange termijn is dan ook niet bekend. SGLT-2-remmers zijn gecontra-indiceerd bij een eGFR < 60 ml/min/1,73 m²in verband met een verminderde werkzaamheid en een vergrote kans op bijwerkingen. Sulfonylureumderivaten zijn sinds 1956 op de markt en worden sindsdien op grote schaal voorgeschreven; de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Daarnaast verminderen deze middelen mogelijk de kans op microvasculaire complicaties.
• Beschikbare middelen:de directe kosten van behandeling met sulfonylureumderivaten zijn veel lager dan die van behandeling met SGLT-2- remmers (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg) € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg) € 2,63; empagliflozine 10 mg 30 stuks (1 dd 10 mg) € 47,47; 25 mg 30 stuks (1 dd 25 mg) € 50,31).
  Vergoeding van SGLT-2-remmers is aan bepaalde voorwaarden verbonden. SGLT-2-remmers worden uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kunnen worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruiken en dit middel gebruiken als een tweevoudige combinatie met metformine of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat (bron:http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 10-04-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid:geen bijzonderheden

Ondanks voordelen ten aanzien van de kans op het optreden van hypoglykemie en het gunstige effect op het gewicht ten opzichte van sulfonylureumderivaten is er momenteel onvoldoende duidelijkheid over de veiligheid van SGLT-2-remmers op de lange termijn. Er zijn onvoldoende resultaten bekend van langetermijnonderzoek en de middelen zijn korter dan vijf jaar op de markt. Vooralsnog hebben sulfonylureumderivaten dan ook de voorkeur boven SGLT-2-remmers, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie de glykemische instelling vastgesteld met het HbA_1convoldoende is.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven SGLT-2-remmers als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Als gevolg van progressieve bètaceldisfunctie is insulinetherapie dikwijls noodzakelijk. In het ZODIAC-onderzoek werd gevonden dat in 2008 23,8% van de type 2 diabetespatiënten alleen dieet, 63,4% alleen orale bloedglucoseverlagende middelen en 12,8% insuline gebruikten. In 1998 waren dat respectievelijk 16,6, 67,9 en 15,5% van de diabetespatiënten (p voor trend < 0,0001).309

In 2013 gebruikte 20,5% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 geen medicatie, 64% uitsluitend orale bloedglucoseverlagende medicatie, 12,5% orale medicatie in combinatie met insuline en 3% uitsluitend insuline. Deze cijfers zijn afkomstig van 92 zorggroepen uit Nederland.310

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van insuline tot meer sterfte (totaal en cardiovasculair), cardiovasculaire aandoeningen en kanker dan placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Het is onzeker of insuline leidt tot een toename in sterfte, cardiovasculaire aandoeningen en kanker in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of acarbose?

Vergelijking: metformine + acarbose versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Het is onzeker hoe acarbose zich verhoudt tot sulfonylureumderivaten, beide in aanvulling op de behandeling met metformine (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs:het is onvoldoende onderzocht hoe acarbose zich verhoudt ten opzichte van sulfonylureumderivaten, beide in aanvulling op metformine.
• Balans tussen voor- en nadelen:aan de hand van onderzoek waarin monotherapie acarbose met monotherapie sulfonylureumderivaten is vergeleken, kunnen de vooren nadelen van deze twee middelen ten opzichte van elkaar indirect worden gewogen.
  Uit de meta-analyse van Palmer blijkt dat er geen verschillen zijn tussen alfa-glucosidaseremmers (acarbose, voglibose of miglitol) en sulfonylureumderivaten op de uitkomstmaten (totale en cardiovasculaire) sterfte (1 RCT, n = 272) en HbA_1c(9 RCT’s, n = 468).324Er is wel een verschil ten gunste van de alfa-glucosidaseremmers op de uitkomstmaten hypoglykemie (3 RCT’s, n = 384; OR 7,45; 95%-BI 4,04 tot 13,71) en gewicht (3 RCT’s, n = 153; OR 0,31; 95%-BI 0,04 tot 0,57).324De onderzochte sulfonylureumderivaten waren glimepiride, glibenclamide en gliclazide. Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten, onder andere ten aanzien van hypoglykemie, heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie Stap 2 Sulfonylureumderivaten enAandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is onvoldoende bekend hoe acarbose zich verhoudt tot gliclazide.
  Ook kunnen op basis van bovenstaande resultaten geen harde conclusies worden getrokken over de effectiviteit van deze middelen in de combinatie met metformine.
  Acarbose leidt in de eerste maanden van het gebruik frequent tot gastro-intestinale klachten (flatulentie, buikpijn en diarree). Deze bijwerkingen zijn mogelijk deels te voorkomen door het middel langzaam op te hogen.
• Beschikbare middelen:acarbose is aanzienlijk duurder dan sulfonylureumderivaten (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg): € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg): € 2,63; acarbose 100 mg 45 stuks (3 dd 50 mg): € 9,78, 180 stuks (3 dd 200 mg): € 39,11).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid:een nadeel van acarbose is dat dit middel driemaal daags gedoseerd moet worden; sulfonylureumderivaten kunnen ook eenmaal daags gedoseerd worden (bijv. gliclazide 30 mg (mga)).Veel mensen geven de voorkeur aan een eenmaal daagse dosering, wat ook de therapietrouw bevordert.

Op grond van deze overwegingen, met name het gunstige bijwerkingenprofiel en de lagere kosten, hebben sulfonylureumderivaten de voorkeur boven acarbose als tweede stap in de behandeling, indien met metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Alleen indien men met de middelen uit het stappenplan op grond van contra-indicaties of bijwerkingen niet uitkomt, kan behandeling met acarbose of een van de overige middelen (repaglinide, pioglitazon, SGLT-2-remmers) overwogen worden. Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: de mate van HbA_1c-daling, het risico op hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Acarbose heeft hierbij, op grond van de langetermijnveiligheid, de voorkeur boven repaglinide, pioglitazon en SGLT-2-remmers. Tabel x14kan als hulpmiddel dienen.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven acarbose als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van pioglitazon tot meer sterfte (aan alle oorzaken en cardiovasculair), cardiovasculaire morbiditeit, carcinomen, gastro-intestinale bijwerkingen en andere bijwerkingen dan placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Pioglitazon lijkt het risico op sterfte aan alle oorzaken, sterfte aan cardiovasculaire oorzaken, acuut coronair syndroom, beroerte of hartfalen niet te verhogen in vergelijking tot placebo, al kan een verhoogd risico niet op alle eindpunten worden uitgesloten. Het is onzeker hoe pioglitazon zich verhoudt tot andere bloedglucoseverlagende middelen op deze eindpunten.

Pioglitazon lijkt het risico op blaaskan*er, pneumonie en fracturen enigszins te verhogen in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen.

Pioglitazon lijkt nauwelijks effect te hebben op het optreden van diarree vergeleken met een sulfonylureumderivaat, maar leidt waarschijnlijk tot minder diarree en misselijkheid dan metformine. Vergelijkingen met andere bloedglucoseverlagende middelen zijn niet onderzocht.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of pioglitazon?

Vergelijking: metformine + pioglitazon versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Het is onzeker of er klinisch relevante verschillen zijn in macro- en microvasculaire morbiditeit, verandering HbA_1c, gewicht, ziekenhuisopnames, hypoglykemieën, gastro-intestinale bijwerkingen en hartfalen tussen pioglitazon en een sulfonylureumderivaat, beide toegevoegd aan metformine bij patiënten die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet halen (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Het is niet onderzocht of er verschillen zijn tussen pioglitazon en sulfonylureumderivaten ten aanzien van de uitkomstmaten sterfte en kwaliteit van leven.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs:de kwaliteit van het bewijs is zeer laag. De meeste RCT’s zijn niet opgezet om de door de werkgroep vastgestelde uitkomstmaten te onderzoeken.
• Balans tussen voor- en nadelen:over het algeheel lijkt pioglitazon qua reductie van het HbA_1ceven effectief als sulfonylureumderivaten. Ook lijkt er geen verschil te zijn wat betreft het effect op het gewicht. In de beschreven onderzoeken traden geen ernstige hypoglykemieën op. Niet-ernstige hypoglykemieën traden vaker op bij gebruik van sulfonylureumderivaten dan bij pioglitazon. De sulfonylureumderivaten waarmee vergeleken werd waren glipizide, glibenclamide en glimepiride. Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten, onder andere ten aanzien van hypoglykemie, heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie Stap 2 Sulfonylureumderivaten en Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is niet bekend hoe pioglitazon zich verhoudt tot gliclazide.
  Pioglitazon gaat mogelijk gepaard met een verhoogd risico op fracturen. Daarnaast is er onzekerheid over het voorkomen van blaaskan*er, pneumonie en hartfalen bij gebruik van pioglitazon (zie detail Veiligheid van pioglitazon).
  Sulfonylureumderivaten zijn sinds 1956 op de markt en worden sindsdien op grote schaal voorgeschreven. De langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Daarnaast verminderen sulfonylureumderivaten mogelijk de kans op microvasculaire complicaties. Van zowel sulfonylureumderivaten als pioglitazon is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten niet aangetoond.
• Beschikbare middelen:de kosten van pioglitazon en sulfonylureumderivaten zijn vergelijkbaar (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: pioglitazon 30 mg, 15 stuks (15 mg 1 dd): € 0,61; 45 mg, 30 stuks (45 mg 1 dd): € 1,64; gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg): € 1, 22, 120 stuks (1 dd 120 mg): € 2,63). De vergoeding van pioglitazon is aan voorwaarden verbonden (zie:http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid:zowel pioglitazon als sulfonylureumderivaten kunnen eenmaal daags gedoseerd worden.

Op basis van vooral het mogelijk verhoogde risico op fracturen en onzekerheid over het optreden van ernstige bijwerkingen als blaaskan*er, hartfalen en pneumonie heeft behandeling met sulfonylureumderivaten de voorkeur boven behandeling met pioglitazon indien met leefstijladvisering en metformine niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven pioglitazon als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met metformine en een sulfonylureumderivaat de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van eenmaal daags (middel)langwerkende insuline of pioglitazon?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + pioglitazon versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Insuline zou kunnen leiden tot een iets grotere, maar niet klinisch relevante HbA_1c-daling en tot een iets kleinere, maar niet klinisch relevante toename van het gewicht in vergelijking tot pioglitazon. Daarnaast zouden er meer lichte hypoglykemieen kunnen optreden bij gebruik van insuline dan bij gebruik van pioglitazon (kwaliteit van bewijs laag).
• Er lijkt geen verschil te zijn in kwaliteit van leven tussen insuline en pioglitazon (kwaliteit van bewijs laag).
• Sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit, ziekenhuisopnames, ernstige hypoglykemieën en overige bijwerkingen traden niet op of werden niet onderzocht in de geïncludeerde RCT’s.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs:de kwaliteit van het bewijs is laag. Er zijn slechts twee RCT’s waarin pioglitazon vergeleken wordt met NPH-insuline als stap 3 in de behandeling van diabetes mellitus type 2 en één RCT waarin pioglitazon met een langwerkend insulineanaloog wordt vergeleken.
• Balans tussen voor- en nadelen:er lijken geen verschillen tussen eenmaal daags langwerkend insuline en pioglitazon wat betreft het effect op het HbA_1cen het gewicht. De kans op hypoglykemie is kleiner bij gebruik van pioglitazon ten opzichte van insuline.
  Pioglitazon gaat mogelijk gepaard met een verhoogd risico op fracturen. Daarnaast is er onzekerheid over het voorkomen van blaaskan*er, pneumonie en hartfalen bij gebruik van pioglitazon (zie detail Veiligheid van pioglitazon).
  NPH-insuline is sinds 1950 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Van zowel pioglitazon als insuline is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten niet aangetoond. Pioglitazon is gecontra-indiceerd bij hartfalen in de voorgeschiedenis.
• Beschikbare middelen:behandeling met pioglitazon is veel goedkoper dan behandeling met (middel)langwerkende insuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 13-3-2017, kosten per maand: pioglitazon 30 mg, 15 stuks (15 mg 1 dd): € 0,61; 45 mg, 30 stuks (45 mg 1 dd): € 1,64; Insulatard 100 E/ml, 3 ml: € 6,04.) Bij gebruik van insuline moeten ook kosten van een bloedglucosemeter, glucosestrips, naaldjes en eventuele thuiszorg worden meegewogen.
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid:voordelen van pioglitazon ten opzichte van insuline zijn de orale toedieningsvorm, het ontbreken van de noodzaak tot zelfcontrole en de kleinere kans op hypoglykemie.

Op basis van vooral het mogelijk verhoogde risico op fracturen en onzekerheid over het optreden van ernstige bijwerkingen als blaaskan*er, hartfalen en pneumonie, heeft behandeling met (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) de voorkeur boven behandeling met pioglitazon indien met metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Alleen indien men met de middelen uit het stappenplan op grond van contra-indicaties of bijwerkingen niet uitkomt, kan behandeling met pioglitazon of een van de overige middelen (acarbose, repaglinide, SGLT-2-remmers) overwogen worden. Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: de mate van HbA_1c-daling, het risico op hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Acarbose heeft hierbij, op grond van de langetermijnveiligheid, de voorkeur boven repaglinide, pioglitazon en SGLT-2-remmers. Tabel 13in de hoofdtekst kan als hulpmiddel dienen.

Aanbeveling

Behandeling met (middel)langwerkende insuline heeft de voorkeur boven pioglitazon indien met leefstijladvisering, metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Zijn DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2-remmers en thiazolidinedionen (pioglitazon) bij diabetes mellitus type 2 effectief in het verlagen van de sterfte, macrovasculaire en microvasculaire morbiditeit?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden bij de onderaan deze pagina.

Conclusie

Er lijken geen klinisch relevante verschillen te zijn op het gebied van (totale en cardiovasculaire) sterfte en morbiditeit tussen de middelen onderling. Ook zijn er geen overtuigende verschillen op het gebied van microvasculaire morbiditeit (kwaliteit van bewijs laag).

Voordelen van DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2- remmers en thiazolidinedionen met betrekking tot vermindering van sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit zijn in directe vergelijkingen niet aangetoond (kwaliteit van bewijs laag).

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die onvoldoende reageren op metformine: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of repaglinide?

Vergelijking: metformine + repaglinide versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

De effectiviteit en veiligheid van repaglinide in vergelijking tot sulfonylureumderivaten, beide in aanvulling op metformine, zijn niet onderzocht.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs:het is niet onderzocht hoe repaglinide zich verhoudt ten opzichte van sulfonylureumderivaten, beide in aanvulling op metformine.
• Balans tussen voor- en nadelen:op grond van onderzoek waarin monotherapie repaglinide met monotherapie sulfonylureumderivaten is vergeleken, kan er indirect een balans worden opgemaakt tussen de vooren nadelen van deze twee middelen. Er is weinig onderzoek verricht naar monotherapie repaglinide versus sulfonylureumderivaten. Uit de meta-analyse van Palmer blijkt dat er geen verschillen zijn tussen repaglinide en sulfonylureumderivaten op de uitkomstmaten (totale en cardiovasculaire) sterfte (1 RCT, n = 586), HbA_1c(4 RCT’s, n = 368), hypoglykemie (4 RCT’s, n = 1432) en gewicht (5 RCT’s, n = 949).324Op basis hiervan kunnen geen conclusies worden getrokken over de effectiviteit van deze middelen in combinatie met metformine.
• Beschikbare middelen:repaglinide is aanzienlijk duurder dan sulfonylureumderivaten (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg): € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg): € 2,63; repaglinide 1 mg, 45 stuks (3 dd 0,5 mg): € 3,29; 2 mg, 180 stuks (3 dd 4 mg): € 22,90).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid:een nadeel van repaglinide is dat dit middel driemaal daags gedoseerd moet worden, voorafgaand aan de hoofdmaaltijden. Sulfonylureumderivaten kunnen ook eenmaal daags gedoseerd worden (bijv. gliclazide 30 mg (mga)). Veel mensen geven de voorkeur aan een eenmaal daagse dosering, wat ook de therapietrouw bevordert.
  Het innameschema van repaglinide voorafgaand aan de hoofdmaaltijden brengt wel enige flexibiliteit ten aanzien van het tijdstip van inname met zich mee. Dit kan, bijvoorbeeld tijdens de ramadan, een voordeel zijn.

Op grond van de ruime ervaring in de eerste lijn, de langetermijnveiligheid, de mogelijkheid tot een eenmaal daagse dosering en de lagere kosten, hebben sulfonylureumderivaten de voorkeur boven repaglinide als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt. Alleen indien men met de middelen uit het stappenplan, op grond van contra-indicaties of bijwerkingen, niet uitkomt, kan behandeling met repaglinide of een van de overige middelen (acarbose, pioglitazon, SGLT-2-remmers) overwogen worden. Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: de mate van HbA_1c-daling, het risico op hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Acarbose heeft hierbij, op grond van de langetermijnveiligheid, de voorkeur boven repaglinide, pioglitazon en SGLT-2-remmers. Tabel x14in de hoofdtekst kan als hulpmiddel dienen.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven repaglinide als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uit Nederlands onderzoek bleek dat 67% van de huisartsen insulinetherapie initiëren. Mannelijk geslacht, leeftijd > 40 jaar, samenwerking met een praktijkondersteuner, werkzaam zijn in een gezondheidscentrum waren positief en werkzaam zijn in de stad negatief gecorreleerd met starten van insulinebehandeling.328Barrières bij zowel patiënt als arts kunnen leiden tot uitstel van een noodzakelijke behandeling met insuline. Het gevoel ‘gefaald’ te hebben, angst voor bijwerkingen (gewichtstoename, hypoglykemieën), tijdgebrek, onvoldoende kennis en de noodzaak te moeten verwijzen naar de tweede lijn spelen hierbij een rol.329328

Uit een recent onderzoek bleek dat ambivalentie tegenover insulinebehandeling vooropstaat en dat starten met insuline geassocieerd was met de gedachte dat de ziekte was verergerd.330

Daar staat tegenover dat behandeling met insuline bij een verbetering van de glykemische controle – naast een kleinere kans op diabetische complicaties – een positief effect heeft op tevredenheid met de behandeling, het algemeen welbevinden en de kwaliteit van leven, vooral indien ‘simpele’ insulineregimes en niet te strikte streefwaarden worden gehanteerd.331332333334Een verbeterde HbA_1c-waarde was geassocieerd met beter welbevinden.335Het is van belang dat de patiënt goed geïnstrueerd wordt wat betreft (de uitvoering van) zelfcontrole.336

Deze aanbeveling berust op de richtlijn van de beroepsorganisatie voor diabetesverpleegkundigen en praktijkondersteuners (EADV).337

Hierin staat dat het niet mogelijk is een standaarddosering waarbij insuline gesplitst moet worden te geven. Er is in de literatuur geen bewijs gevonden dat een groter volume toegediende insuline tot een vertraging van de absorptie of tot meer pijnklachten leidt.

Aanbevolen wordt om voor het bepalen van het maximaal toe te dienen volume insuline de bijsluiter van de betreffende insuline te raadplegen. Als de bijsluiter geen maximum vermeldt, lijkt het mogelijk om tot de maximaal op te draaien dosering van de insulinepen toe te dienen, tenzij:

1. er pijn, lekkage, huidschade of andere klachten optreden;
2. de patiënt weerstand heeft tegen of moeite heeft met het toedienen van een groot volume.

Afhankelijk van bovengenoemde factoren kan het bij de individuele patiënt wenselijk zijn de dosis eerder te splitsen. Het is onvoldoende onderzocht of er ten aanzien van het splitsen van de dosering verschillen bestaan tussen de verschillende soorten insulines.